诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
蔡晓东：以生命赴使命 用热血铸忠诚******
“警察，别动！”西南边境，深山密林，一时间枪声四起，蔡晓东正追捕着持枪毒贩。即使被毒贩射伤，他仍一边护住紧随其后的战友，一边英勇还击。
这不是在拍电影，而是云南出入境边防检查总站西双版纳边境管理支队执法调查队原副队长蔡晓东生前最后的画面。危险关头，他把生的希望留给了战友、把危险留给了自己。
蔡晓东出身于警察家庭，父亲蔡德福也曾是一名奋战在刑侦和缉毒战线的警察。2006年，蔡晓东毅然投笔从戎，加入英雄辈出的集体——原云南公安边防总队，先后在原西双版纳边防支队曼庄边防工作站、勐腊大队侦查队、支队侦查队等单位工作。
不论在哪个岗位，蔡晓东总是兢兢业业、任劳任怨。在勐腊大队侦查队时，他先后数百次深入边境一线调研，将辖区各个边境村寨、边境小路都在地图上准确无误地标出来，是名副其实的“活地图”；到支队侦查队任职后，他认真分析总结毒品犯罪规律特点，研究出涵盖设伏堵卡、公开查缉、延伸侦查、调查取证等多套系统的缉毒技战法。
从警后，蔡晓东更加理解父亲的辛苦、职责和荣耀，也更明白自己选择的不只是一种职业，更是一份责任。
未曾想，从警15年的那个冬天，蔡晓东在缉毒抓捕行动中壮烈牺牲，生命永远定格在38岁。他牺牲后，被追授全国公安系统一级英雄模范、云南省优秀共产党员等称号。
蔡晓东的从警生涯中，充满了常人难以想象的勇敢和顽强。他参与侦办的每一起毒品案件，充满了惊心动魄，是他出生入死的真实写照。
2017年7月，蔡晓东得到线索：有人在境外囤积大批毒品，可能要运往境内。经过近3个月的周密研判、深入排查，他最终锁定嫌疑人。在收网抓捕过程中，嫌疑车辆突然加大油门试图强行冲卡。
“警察！别动！”蔡晓东顾不得车还没停稳，大步跃出车外，持枪上前，一边大喊，一边用枪托砸着嫌疑车辆的车窗。嫌疑车辆加速后退，他迅速跟上，砸碎车窗，伸手拉开车门。两名战友迅速赶到，控制住犯罪嫌疑人。此案一举查获冰毒169.7千克，抓获犯罪嫌疑人2名。
清点毒品时，蔡晓东才发现，自己的右臂被车窗玻璃划出深深的口子，玻璃碎片还扎在手臂上，鲜血直流。
在战友眼中，蔡晓东是工作中的好领导，生活中的好兄弟、好大哥。大家对蔡晓东的印象都是“待人亲切、没有架子”。平时，队里民警有婚恋问题、求医问诊等各种困难他都牵挂于心。
蔡晓东特别注重培养缉毒骨干。他总是在侦查案件过程中手把手地向年轻战友传授物建工作关系、数据研判、调查取证等技巧，把一个个侦查员培养成案侦岗位上的行家里手。
在孩子眼中，蔡晓东成了“隐形人”。从事缉毒工作13年，加班熬夜成了蔡晓东的家常便饭，有时他在案子上一盯就是几个星期。每天，孩子还没起床他就已经出门，晚上到家时孩子早已入睡。
曾有人问蔡晓东的女儿：“你爸爸是干什么的？”
女儿脱口而出：“加班的！”
执行生前最后一次抓捕任务前，蔡晓东请了一天假，带着妻子和女儿出去游玩。刚到景区没多久，电话铃声就响了，他只能满怀愧疚地对妻子说：“老婆，我任务来了。”
没想到，这一去，竟是永别。
“人抓到了没？”成了蔡晓东留下的最后一句话。
蔡晓东英勇牺牲后，战友们含泪帮他总结了一份工作“成绩单”：15年来，荣立个人一等功、二等功、三等功各1次；参与侦办毒品案件247起，参加专项缉毒行动358次，抓获犯罪嫌疑人249名，缴获毒品1609.56千克，培养带领了32名民警立功受奖。
在生死考验面前，蔡晓东以热血为刃、肉身作盾，每一次都冲在最前，捍卫着人民的安宁，守护着正义的阳光，从未退缩。他用鲜血和生命书写了人民警察的英勇无畏，用实际行动诠释了“人民公安为人民”的铮铮誓言。（徐婷）
