诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
东西问 | 易华：“西风东渐”，人类东西方交流如何走出“青铜之路”？******
中新社北京1月5日电 题：“西风东渐”，人类东西方交流如何走出“青铜之路”？
——专访中国社会科学院民族学与人类学研究所研究员易华
中新社记者 孙自法
两千多年前张骞出使西域，开辟了影响深远的丝绸之路；丝绸之路开通之前，东西方交流交往有没有一条通道？会是什么样的通道？
中国社会科学院民族学与人类学研究所研究员易华认为，丝绸之路开通之前东西方就存在一条广泛交流的青铜之路，是青铜之路诱发了丝绸之路。青铜之路如何诱发丝绸之路并推动东西方文化交流的？易华研究员近日在北京接受中新社“东西问”独家专访，对此进行分析解读。
现将访谈实录摘要如下：
中新社记者：青铜之路是如何形成的？青铜之路和丝绸之路相比较，两者各有什么特点？相互间是何关系？
易华：考古研究表明，欧亚大陆公元前三千纪开始进入青铜时代，起源于环黑海地区的青铜技术随着人群迁徙向周边传播扩散，并且同羊与羊毛、牛与牛耕、马与马车等技术传播密切相关，最终形成一条联结东西方交流交往的路径，我们称之为“青铜之路”。
青铜之路将欧洲和东亚纳入上古世界体系，丝绸之路又加强了东亚与中亚、南亚、西亚、欧洲的联系。大体来说，丝绸之路主要是一条由东向西的技术与文化传播之路，是“东风西渐”；青铜之路则主要是“西风东渐”，是一条由西向东的技术与文化传播之路。青铜冶铸技术，对东方来说是“引进吸收再创新”，并在商周时期发展形成青铜礼器制作巅峰。
在中国国家博物馆展出的商周后母戊鼎。商后母戊鼎是已知中国古代最重的青铜器，是商周青铜文化的代表之作。侯宇摄两者先后相继而方向相反，正是青铜之路诱发了丝绸之路，然后丝绸之路取代青铜之路。青铜之路证明中国吸收了诸多先进要素，丝绸之路表明中国对人类作出独特贡献。只有将丝绸之路与青铜之路相结合，才能全面系统地理解欧亚大陆文化交流与互动历程及其文明形成过程。
中新社记者：您刚才提到青铜之路将欧洲和东亚纳入上古世界体系，这是一个怎样的世界体系？古代中国在该体系中占据什么地位？
易华：考古和历史研究表明，人类社会经历过三个或三类相似又互异的世界体系，分别称之为现代世界体系(约公元1500年至今)、中古世界体系(约公元初年—公元1500年)和上古世界体系(约公元前3000年—公元初年)。
英国考古人类学家安德鲁·谢拉特(Andrew Sherratt)提出青铜时代世界体系概念，认为史前中国是一个相对独立自主的文化体系，是欧亚大陆世界体系中半分离组成部分。最新研究表明夏商周三代中国已经进入到青铜时代世界体系：夏代东亚处于当时世界体系的边缘，但到了商周时期，中国就已发展成为东亚文化中心。安阳殷墟是青铜时代世界性都市，可与同时代西亚赫梯王国首都哈图沙和北非埃及新王国首都底比斯媲美。古巴比伦、古埃及、古印度和古中国四大文明古国，实质上就是青铜时代世界体系四大中心。
河南安阳殷墟出土的商代最常见的冷兵器铜戈。王中举 摄青铜是公认文明标志之一，青铜冶炼制造技术大同小异，青铜工艺或青铜器却百花齐放因时因地各具特色。中国历史上，青铜也是继彩陶、玉器之后第三波艺术浪潮。其中青铜工具、兵器、车马具和装饰品与中亚、西亚一脉相承，体现青铜时代世界体系的共同性；而青铜礼器则大都模仿陶器如鼎、鬲、甗、豆、尊、盉、壶、盘又有所创新，继承了东亚独特礼乐传统。先秦时青铜礼乐器空前繁荣，青铜铃、铎、铙、钟、镈、钲、鼓、錞于齐全。曾侯乙编钟就是空前绝后的代表。如果说环黑海地区是青铜艺术初澜，传入西亚、北非是第二波，普及中亚、东亚就是第三波高潮。商周时期青铜艺术波澜壮阔，表明东亚已经是青铜时代世界体系中心地区。
中新社记者：青铜时代世界体系中，东西方文明如何通过青铜之路交流互鉴？东方的玉崇拜和西方的金崇拜之间有何互动影响？
易华：东亚新石器时代可以称之为玉器时代，中国玉器已有近万年历史，红山和凌家滩、良渚文化堪称中国玉文化高峰，玉文化是中国文化独特底色。而在西方，西亚及附近地区金崇拜亦源远流长，青铜时代以黄金为标志的青铜游牧文化广泛传播；金不仅是西方文化象征，亦变成了欧亚文明共性。通过青铜之路，本土起源玉石文化与外来金属文化融合形成中华文化“玉魂金魄”双螺旋特征，谱写出一曲辉煌灿烂的“金玉交响曲”。
在中国国家博物馆展出的良渚文化的玉琮。田雨昊 摄随着青铜时代到来，黄金开始出现于中国，其后发展传承至汉唐盛世时，金玉已结下不解之缘，汉语中有很多包含金玉的词语，如金声玉振、金缕玉衣、金玉满堂、金口玉牙、金风玉露、金枝玉叶、金科玉律、金玉良缘……这种影响一直持续至今并且还将持续下去，2008年北京奥运会、2022年北京冬奥会上，奥运奖牌“金镶玉”设计就是典型东西文化融合延续。
某展览展出的2008年北京奥运会“金镶玉”奖牌。田雨昊 摄中新社记者：您对齐家文化研究颇为深入，请问齐家文化在东西方文化交流的青铜之路上有何重要意义？产生的影响有哪些？
易华：从冶金考古、植物考古、动物考古、卜骨决策、陶器、玉器和墓葬等方面对齐家文化与二里头文化进行系统比较，可知两者时空接近性质又大同小异，因此可以得出这样的推论：如果二里头文化是晚期夏文化，齐家文化就是早期夏文化；如果二里头文化是商文化，齐家文化就是夏文化。
从地理视角看，齐家文化分布于东西交流要冲，正是三大高原结合部或过渡地带，有山有水有草地宜农宜牧；生态多样性为孕育或接受文化多样性提供了条件。同时，齐家文化也位居东亚季风尾闾地带，夏季降雨与融雪重叠容易造成洪水，而神话传说中大禹治水积石山、合黎山、鸟鼠山、渭水、黑水或弱水等均位于齐家文化分布区。
中国国家博物馆展出的新石器时代至夏时期齐家文化的玉壁。视觉中国供图齐家文化玉器璧琮组合源自新石器时代，刀戈组合和圭璋组合始于青铜时代。玉刀和玉璋主要流行于夏代，是夏代文化标志，亦是齐家文化特色。自三代到秦汉，主要礼器形制正是基于齐家文化玉器造型。三代青铜戈矛刀斧镞来自大西北，齐家文化在青铜之路上承担着连接东西的重任。此外，齐家文化时代洞室墓、男女合葬和火葬开始流行，墓葬形式明显多样化：既继承了东亚新石器时代的墓葬传统，又引进了中亚甚至西亚和东欧的墓葬形式，集欧亚墓葬文化之大成。
总体而言，齐家文化年代上与夏代纪年相当，既是中国国内东西部民族与文化交流的结果，也是东亚传统文化与中亚西来文化相结合的产物。青铜之路和丝绸之路都穿过齐家文化分布区，见证着东西文化在这里交流融合发展。因此，齐家文化是上古世界体系重要组成部分，不仅标志着东亚进入青铜时代，也奠定了华夏复合文明基调。
中新社记者：从青铜之路到丝绸之路，古代东西文化交流连绵不绝，对中华文明形成发展、中华民族性格塑造有哪些深远影响？
易华：中国有个成语叫“化干戈为玉帛”，也与青铜之路东西文化交融有关。以“玉帛”为特色的定居农业礼乐文化起源于东亚，以“干戈”为象征的青铜游牧文化来自中亚，两者代表着“祀与戎”有机结合形成中华文明。
河南安阳殷墟妇好墓出土的玉援青铜内戈。视觉中国供图夏朝建立之前，东亚大地以定居农业为经济基础，玉帛古国林立，包括辽宁牛河梁、安徽凌家滩、浙江良渚、湖北石家河、陕西芦山峁、山西陶寺遗址等，都是玉帛古国遗存。其中，石峁遗址表明，随着青铜之路东西文化交流深入推进，中华文明在新石器时代定居农业经济文化基础上吸收青铜游牧经济文化形成复合文明，古代中国从玉帛古国进入干戈王国，“金戈铁马”的青铜游牧文化直接参与建构华夏文明，并推动中华民族形成“玉帛”“干戈”双重性格。
“玉帛”是礼乐文明，象征软实力；“干戈”是王国文明，标志硬实力；化干戈为玉帛，则是软硬结合彰显中华文明的特色巧实力。中华文明是刚柔相济的复合文明，具有顽强生命力。在夏商周三代，中国西北是开放前沿，是东西方文化交流和南北文化融合的核心区，进而发展成为欧亚大陆心脏地带和古代世界历史地理枢纽。
从青铜之路到丝绸之路，再到今天的“一带一路”建设，中华文明传承发展一直延续着伟大的开放包容性，秉持“他山之石可以攻玉”的理念，不断吸收、融合优秀外来文化而充实、丰富中华民族自身文化，促进“美美与共、世界大同”，于世界体系中推动构建人类命运共同体。(完)
受访者简介：
易华，中国社会科学院民族学与人类学研究所研究员，长期从事游牧与农耕民族关系史研究，致力东西交流与华夏文明形成研究，试图阐明青铜时代世界体系与中国之诞生，发表《青铜之路：上古西东文化交流概说》《从万里长城到避暑山庄——中央王朝与游牧民族关系模式的转换》《青铜时代世界体系中的中国》等论文，代表作《夷夏先后说》(专著)化解了中国文明本土起源说与外来传播说的矛盾，《齐家华夏说》(专著)探索了华夏文明形成过程。
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